用免疫療法來治療癌症已逐漸躍升為開發下一世代新藥的主流，Juno為CAR-T免疫療法新明星，去年創美國生技ＩＰＯ最大金額，本篇文章將帶讀者從美國生技趨勢尋找台灣潛力公司！一直以來，癌症治療的方法主要是手術、化療和放療。不過，過去十年來，靶向療法如基立克(Gleevec)和賀癌平(Herceptin)也已成為多種癌症的標準療法(圖一)。免疫療法是繼手術、化療、放療和靶向療法後出現的一種新型療法，被稱為治療癌症的「第五大療法」，它是利用患者自身免疫系統的力量來抵抗癌症。免疫療法歷經多年的起步和斷斷續續的發展，其研究正在取得越來越多令人激勵的結果，因此被專業學術期刊《科學》雜誌評為二○一三年十大科學突破之首，是華爾街分析師評價最高的癌症新藥。免疫療法在學術界已獲獎無數，二○一一年諾貝爾生醫獎得主史坦曼於二○○七年罹患胰臟癌，倚靠樹突細胞延長壽命至二○一一年領獎前三天。 二○一四年，唐獎發現癌細胞具免疫逃避機制，PD-1及CTLA-4是Ｔ細胞抑制性受體，二○一一年以CTLA-4開發藥物Yervoy上市，適應症黑色素瘤，至今四八四六位接受治療者，三年後仍有二一％存活。 被動式免疫藥物 市場暢銷藥品被動式免疫(Passive Immunotherapy)，主要是因病人缺乏具抗癌效果的免疫細胞，或免疫能力較差，因此給予抗體，以摧毀癌細胞，如專一性單株抗體藥物賀癌平及癌思停(Avastin)。主動式免疫(Active Immunotherapy)，則是利用蛋白質藥物或是特定細胞激素(如介白素、干擾素等)，直接輸入免疫細胞，利用透過刺激細胞免疫、體液免疫或兩者兼具的方式，誘使人體產生免疫力。隨著技術發展，癌症治療從傳統的化療、放療轉為全新的免疫治療。目前，最先進的腫瘤免疫細胞治療技術當屬Ｔ細胞療法(ACT)，包括腫瘤浸潤Ｔ細胞(TIL)療法、嵌合抗原受體Ｔ細胞療法(CAR-T)和Ｔ細胞受體療法(TCR)。何謂CAR-T？CAR-T(Chimeric Antigen Receptor)是近年來新崛起的免疫細胞治療技術，能夠在體內精確找到目標癌細胞，並發動自殺性攻擊，與之同歸於盡。一般一個病人需要幾十億乃至上百億個CAR-T細胞(體型愈大，需要細胞愈多)，是目前被公認為能徹底殺死人類癌症的獨特方法，原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。首先，治療過程必須先從癌症病人身上分離免疫Ｔ細胞，並利用基因工程技術給Ｔ細胞加入一個能識別腫瘤細胞元素，讓Ｔ細胞具有殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，這樣Ｔ細胞就變身為CAR-T細胞。最後藉由體外培養，大量擴增CAR-T細胞，再注入至患者體內，並嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。三家研發CAR-T公司 掛牌以來股價漲了一到四倍以往開發的癌症藥物，包括最新的標靶藥物，目的僅能延長病人壽命，把癌症控制成像糖尿病一樣的慢性疾病，如標靶藥基立克能讓慢性白血病人五年存活率從三○％提升至八九％，但停藥後不久就會再度復發。不過，二○一二年接受CAR-T實驗療法的三十名白血病患者中，有二十七名癌細胞已消失，引起業界震驚！而最早接受免疫檢查點實驗療法的五位實體腫瘤患者，至今全數存活，已有九年之久。CAR-T療法驚人的療效掀起一股旋風，初步估算市場規模至少一百億美元，花旗銀行更預測，未來十年癌症免疫治療藥物用於六○％的晚期癌症患者，有可能會成為潛在的最大藥物類別，二○二三年銷售額將超過三百五十億美元。相關研發免疫療法的公司都成為市場追逐焦點，基因治療先驅藍鳥生物(Bluebird Bio)、凱特藥業(Kite Pharma)及朱諾醫療(Juno Therapeutics)三家CAR-T研發公司，股價自掛牌以來分別上漲四三九．五％、二三九．二％及一一七．六％。目前，在CAR-T免疫療法領域，諾華(Novartis)處於領先地位，其臨床試驗中有用於白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實驗性產品。去年七月，ＦＤＡ已授予諾華CAR-T免疫療法CTL019突破性療法認定。諾華憑藉出色的研發，已成功取得ＦＤＡ五個突破性療法認定，在業界首屈一指(表一)。
而Juno Therapeutics則是生物技術領域最熱門的初創公司，在不到一年的時間內，接連推出三款CAR-T療法，已迅速成長為免疫腫瘤學領域的領導者。CAR-T是應用患者自體Ｔ細胞的個性化治療方法，患者的Ｔ細胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白，經過體外擴增後輸至病人體內。經過嵌合蛋白修飾的Ｔ細胞識別攻擊帶有特定抗原的腫瘤細胞並引發免疫反應，而達到治療效果。除了諾華及Juno之外，其他跟進者包括凱特藥業、藍鳥生物、生物技術巨頭新基(Celgene)，輝瑞去年六月與Cellectis公司簽署二十九億美元協議進入CAR-T領域，而藍鳥生物在去年七月收購了另一家生物製藥公司Pregenen，該公司由CAR-T領域的一些科學先驅者聯合成立，該筆收購意在進一步奠定該公司在CAR-T領域的地位(表二)。免疫療法腫瘤治癒率高達95％免疫療法儼然成為新世代新藥的主流，台廠也未缺席這場免疫療法開發競賽，只是除了浩鼎(4174)外，其他都還屬於萌芽階段(表三)。
以目前三款免疫療法藥品一年藥價約十五萬美元(Yervoy約十二萬美元)，對研發的業者來說是一大利多，讓不少大廠前仆後繼搶著加入研發競賽。不過，單一項目臨床前期開發資金高達二至三億元，進入門檻相當高；加上國際大廠已在黑色素瘤及血癌領域布局，若無特色則無法脫穎而出。浩鼎研發中的新藥OBI-822，為醣分子，亦屬於全新新藥(First in Class)，目前正在執行台灣第三期臨床試驗與美國第二期臨床試驗，是第一個針對轉移式乳癌的主動式免疫療法(Active Immunotherapy/癌症治療性疫苗)，意即藉施打治療性疫苗，以活化病人自體免疫系統，訓練自身免疫系統辨識腫瘤細胞，並加以摧毀。 OBI-822/821採一鍋式醣合成，臨床一期數據顯示四一％病人未復發，四年存活率七八％，已大幅優於現行藥物(四期僅二二％)，截至一月十五日為止，未達期中分析復發人數門檻，招募病患中發生疾病惡化或死亡事件數偏低，未達期中分析門檻，顯示療效已具突破性，因而採不期中分析的臨床試驗，最後解盲時間理論上會落在最後一個病人打完九針後，也就是九個月之後，OBI-822已於去年七月十四日完成三百四十二人臨床實驗的收案，預估將在今年第三季進行解盲，同時啟動ＦＤＡ關鍵性試驗。除預計於第三季解盲，浩鼎也將於農曆年後上櫃，生技股在經過一個多月的整理後，有機會在浩鼎上櫃帶動下有所表現。乳癌免疫療法與Globo H人體癌細胞表面常存有特定的醣類抗原，但其在正常細胞的表現量極低，甚至不會表現；故此類抗原可作為辨認癌細胞的標示，並成為癌症治療藥物的潛在標的，利用它刺激人體產生免疫反應，進而對抗惡性腫瘤。而將近80％癌細胞表現Globo H醣類抗原；故Globo H為理想的癌症免疫療法的標的。乳癌為女性好發率第一名的癌症，其中轉移性乳癌五年存活率不超過24％。台灣浩鼎自美國單獨技轉OBI-822，並將Globo H連接至KLH，發展OBI-822為第一個針對轉移式乳癌的主動式免疫療法。(資料來源：工銀投顧)
