中國古代傳說,醫神神農氏窮盡一生,嚐遍百草,為眾人找出治病良方,最後因此犧牲生命。在現代人類誘導性多能幹細胞(Induced pluripotent stem cell,簡稱iPSC)科技加持下,透過iPSC技術,就能量身定做個別器官或疾病的細胞,搭配相關的檢測儀器,取代真人試藥,讓醫生據以對症下藥,或找出具有潛力的藥物。昱星生技係以iPSC科技搭配螢光細胞檢測平台,讓現代神農氏可以免嚐百草,就能找到藥方的公司。
誘導性多能幹細胞(iPSC),是2006年時由日本山中伸彌教授發現的技術。他在2006年以小鼠皮膚做出小鼠的iPSC,在2007年又成功做出人類的iPSC。這讓醫學界得以避開以胚胎幹細胞研究的倫理問題,又可以大量製造,因而開啟了醫學界對iPSC應用於醫療的想像與種種醫療嘗試。
最早有科學家企圖以iPSC作出「器官農場」,希望透過將人類的iPSC細胞鑲嵌到動物身上,再複製出人體器官,作為移植使用。不過,目前尚未能如願。
以心臟為例,透過iPSC製造出來的心臟,其肌理結構就與真正的不同,反應也不一樣,還是無法如同正常心臟工作。研究員人仍在尋找其他克服方法。
此外,科學界也開始嘗試將iPSC移植到受損器官或神經,試驗是否可進行修復,這些嘗試的效果目前尚待驗證。
目前iPSC技術最接近商業化應用
然而,以透過iPSC複製人類器官以及疾病模型,再測試其對藥物、病毒的反應,從而找出疾病的解方或可能的藥物標的,已經是成熟的技術,且廣泛應用於醫界、學界,以及研發新藥的藥廠,作為精準醫療或開發新藥之用。
昱星生技成立於2016年,兩位創辦人張郁芬與鍾敏玟,分別擔任執行長與營運長職務。張郁芬的學術專長是螢光蛋白領域,在日本取得博士學位後,到全球生物科技重鎮牛津做博士後研究,進行心血管疾病方面的研究,結識也在牛津攻讀博士,專長為光電化學的鍾敏玟,回台灣後,結合彼此專長,取得創投資金支持,創立昱星生技。
日本科學家下村脩在1962年從深海水母身上發現綠色螢光蛋白(GFP),美籍華裔科學家錢永健從中獲得靈感,發展出「分子探針」(molecular probe)的概念。
透過重組蛋白質,錢永健與他的研發團隊研發出多種螢光分子探針,其中最為人知的一個就是他與團隊成員宮脇敦史共同發表的「變色龍(Cameleon)」螢光探針。而宮脇敦史的學生永井健治,就是張郁芬在日本攻讀博士學位的指導教授。
螢光分子探針 掌握細胞活動與訊息傳遞
螢光探針可透過基因工程與設計,針對細胞活性及藥物反應進行觀測。以細胞中鈣離子濃度為例,鈣離子螢光探針會因細胞中鈣離子濃度之變化,反應在不同螢光強度之變化,便可進行動態及即時之觀測。而鈣離子濃度與細胞的電訊號或生理訊號傳遞具有密切關係,研究人員就可以依據這些變化,了解細胞的活動或各種反應。
在顯微鏡觀察下,這些螢光,就像在暗夜中發光的星星,成為昱星生技命名的由來。昱星的技術核心就是透過不同的螢光探針,觀察iPSC所分化之類器官細胞於不同疾病模型下對藥物或病毒的反應。
昱星生技執行長張郁芬博士表示,昱星的平台就是在各式螢光探針的基礎上,結合尖端的iPSC製作分化與品管技術,以及病毒基因工程、載體設計和基因編輯(CRISPR)建構技術,發展出公司的專利產品與全光學檢測技術平台。透過這個檢測平台,可以檢測到最接近人體對藥物的真實反應結果,作為精準醫療、新藥篩選、病毒檢測等相關應用。
打造iPSC與光學影像偵測平台
昱星有幾項關鍵產品與技術都已經取得專利,包括螢光指示劑與光學量測分析套組。與時下的化學染劑相較,昱星研發的專利螢光蛋白指示劑,可透過基因編輯與病毒轉染的方式,將專利螢光蛋白指示劑送到細胞內表現,因此不具毒性,可以進行長期觀察。至於一般化學染劑染色的細胞,則具有高毒性,在觀察兩三個小時後,細胞就會失去活性。
憑藉將細胞的動態訊息可視化與可以長時間觀察的優勢,再搭配各種iPSC分化的類器官或細胞,昱星的平台可比其他平台提供更多選擇,也接近人體反應的檢測結果。
昱星正與日本東京大學、大阪大學,以及美國加州大學聖地牙哥分校(UCSD)與哈佛等頂尖機構合作申請進行一項跨國國際人才培育計畫,共同合作開發軟硬體。
昱星生技營運長鍾敏玟博士表示:「光是誘導式幹細胞分化的細胞作為研究主體,就已經可以比傳統的細胞株的試驗找到更多訊息。我們的iPSC搭配我們的專利螢光探針可讓研究者進行長期觀測,是傳統方式無法提供的優勢。」
長期偵測最接近真實的多元資訊
此外,昱星也可以建立多種iPSC分化之疾病模型,讓醫生或研究人員透過從病人細胞分化的iPSC細胞,觀察到藥物最接近人體真實的反應與效果。
這也使昱星的平台,成為精準醫療與開發全新藥物的利器。不論對小分子新藥、疫苗,或蛋白質抗體藥物新藥公司,還是檢測醫材公司,透過昱星的檢測平台,都可以蒐集到齊全測試資料,縮短篩選候選藥物,或臨床試驗時間。
鍾敏玟進一步舉例:「以心律不整為例,若iPSC的主體是從病患身上而來,以他的血液變為iPSC再重新分化為心肌細胞,這個細胞就會帶有這個病患心臟疾病的病徵,醫生就可以依據這個病徵進行大規模的藥物篩選,找出合適病患的藥物。若是研發藥物的藥廠,就可以藉此從化合物的資料庫(library)篩選可立即修正及治療此病徵的候選分子,進行後續的研發。」
此外,昱星之全光學生物影像平台,於癌症用藥之個人化或精準化醫療亦可有廣泛之應用。比起次世代基因檢測(NGS),先分析個別病患的基因,再比對資料庫中的標靶用藥,以及過去的臨床研究報告,再提供醫生用藥建議,或提供藥廠挑選臨床試驗病患的做法。
昱星的檢測平台,可搭配癌症病患之癌細胞檢體,於體外培養成球體細胞(3D spheroid)後,再以藥品進行體外測試,其檢測結果,可以較NGS更能精確掌握藥物實際作用在人體的效果。
跨入病毒檢測與新藥研發領域
除了可以儘早找到有效的藥物候選標的,或提供受試病患選擇建議,提高臨床試驗成功的機會外,還可以取代或減少藥物開發過程中的試驗動物消耗,避免無謂的生命犧牲,也可以降低高昂的實驗動物成本。
儘管在2007年之後,不斷有各種幹細胞療法的想像與研究推陳出新,但目前都僅在科學研究階段,尚未有成功的臨床療法出現。如同iPSC之父山中伸彌在2021 Bio Japan致詞所說,iPSC技術目前正面臨「從科技過渡到商業應用的『死亡之谷』階段」。
然而,昱星憑藉善用其研發平台的優勢,已經打造了一個多元化的獲利模式。除了透過奠基於iPSC科技與螢光蛋白光學平台的技術,提供醫療機構、學研單位以及新藥研發公司,更精準的檢測與篩檢服務,甚至還可以延伸推出產品,自行篩出候選藥物,進軍新藥研發領域。
張郁芬指出,昱星成立之初即有對病毒有十多年經驗的成員,這波疫情發生後,昱星也利用基因工程建置了一套新冠偽病毒細胞影像平台,可以協助疫苗廠、藥廠以及醫療院所,進行次世代疫苗篩選或確效測試,也推出了新冠病毒中和性抗體檢測試劑套組。
這款檢測套組可搭配醫檢單位普遍使用的ELISA讀取設備,測試個人染疫或是接種疫苗後,體內的中和抗體效價,還可以大量提供次世代疫苗的公司,測試其上市後或研發中的疫苗效果。
已篩出兩種纖維化候選藥物
除此之外,昱星已經利用高通量藥物篩選平台,針對某些具有市場潛力的疾病領域,從老藥中篩選新療法。目前鎖定的領域包括心臟與心血管、器官纖維化、神經退化等領域疾病,已經成功篩選出兩種可以用來抑制或延緩肺部與腎臟纖維化的老藥,經過昱星細胞光學影像平台測試,證實可以阻斷肺臟、腎臟與心臟的纖維化路徑,正在準備專利申請。不過,仍待與合作對象進一步的研究開發。
除了化學藥外,昱星針對抗新冠病毒藥物開發,也與高醫天然藥庫暨高通量篩選核心合作,正在進行中草藥的資料庫篩選,已找到多個天然萃取物有阻斷新冠病毒的功效,將進一步篩選有效成分。
肺臟與腎臟纖維化是不可逆的過程,僅能減緩症狀惡化,成為眾多新藥公司競相研究的領域,但即使如此,截至目前為止,仍尚未有理想藥物。
目前肺纖維化藥物只有少數獲得核准,但副作用都不小。腎纖維化用藥則只有一種,在2021年七月取得美國FDA核准上市,但上市後的臨床效果並不理想。很多國際藥廠都在尋求這類藥物,未來昱星將尋求授權或成立合資公司共同開發藥物。