最近兩年全球醫藥界的熱門話題，除了新冠疫苗與抗新冠病毒新藥以外，莫過於國際大藥廠，前仆後繼競相砸大錢，投資蛋白降解藥物(Protein degrader)生技公司了。幾乎世界醫藥巨頭都參與了這場競賽，盛況猶勝於前幾年的Ｃ肝新藥投資熱潮。由於降解蛋白新藥研發方興未艾，國際頂級學術期刊《Nature》(自然)也將蛋白質降解藥物列為新一代的明星療法。
早期研發標的 即獲頂尖藥廠重金投資
蛋白質降解藥物的先行者，在2013年創立的Arvinas，帶動這項投資風潮，吸引許多國際藥廠投注鉅資於藥物標的的研發。在最近兩年，就先後獲得默沙東、Genetech、輝瑞和拜耳的青睞簽約合作。國際大廠諾華則在2021年11月，與英國公司Dunad Therapeutics簽下一紙高達13億美元的授權合約，共同進行臨床前的早期藥物。
而禮來、羅氏、賽諾菲等醫藥巨頭，也沒有錯過這場搶藥大賽。禮來與美國Lycia Therapeutics的授權合約，包含3,500萬美元的預付款，以及最高可達16億美元的里程碑款與權利金。羅氏則在2020年5月付出1.35億美元預付款與上億美元的里程碑款與美國Vividion Therapeutics進行合作。而Vividion與羅氏簽約後，旋即在2021年8月，被拜耳以20億美元收購。
賽諾菲則砸下重金，分別於2020年與2021年投入21.5億美元與美國Kymera Therapeutics簽約，以及在2021年初與Nurix Therapeutics簽約，投入25億美元，開發五個蛋白質降解新藥。
各大藥廠在早期階段就砸下重金投入，使得簽約金額水漲船高，也增添未來幾年晚期臨床階段授權新金額的想像空間。
藥物臨床概念已獲驗證
蛋白質降解藥物的魅力何在？據了解，這類藥物的作用機轉，是透過將目標蛋白泛素化(ubiquitination)，使目標蛋白容易被細胞內的蛋白酶(proteasome)或溶酶體(lysosome)分解，達到治療的效果。目前此領域的先行者Arvinas已經有前列腺癌及三陰性乳癌兩個研發專案，並已經在臨床二期證明其療效與潛力。
具有二十多年研發小分子新藥資歷的林助強博士，也於2020年成立安宏生醫，專注於蛋白質降解新藥研發。他說明，人體的細胞就像一個蛋白質工廠，細胞會不斷製造、修飾與管理大量蛋白質來維持運作，但如果製造產生失誤，就必須修正或淘汰不良的蛋白質，讓人體維持正常運作。而這個修正與淘汰的主要途徑就是透過細胞內蛋白質降解的系統來完成。
有瑕疵的蛋白質降解，需要先透過三種泛素化酶，進行「泛素化」，也就是E1泛素激活酶、E2泛素結合酶以及E3泛素連接酶協同作用完成。以泛素將有瑕疵的蛋白質進行標記，再讓蛋白酶辨識進行降解、清除。透過如此過程，達到治療疾病的效果。
潛在應用醫療範圍廣
生技公司設計的蛋白質降解藥物的E3泛素連接酶，可在細胞作用，將有瑕疵的標靶蛋白拉近，再透過蛋白酶體降解有害的蛋白標靶。由於E3泛素連接酶在多種細胞中廣泛表達。因此，其可以應用的細胞靶點將更為廣泛。
根據研究，目前人體內大約有六百種E3泛素連接酶，其中有五百種以上因為缺乏有效的配體(Ligand)，尚無法被應用為蛋白質降解藥物的開發機會。到目前為止，只有二到三種用於藥物研發標的，未來將有很大的發展空間。
在大藥廠砸下重金投資的帶動下，蛋白降解新藥研發，勢必將有更多資源投注於更多研究。
林助強指出，若能成功找出蛋白質交互作用關係誘發疾病的途徑，以及對蛋白質3D結構、蛋白質與蛋白質間結合構型與其穩定性的瞭解，將可望有更多藥物標的出現，這波研發競賽才剛開始。
這場蛋白質降解新藥競賽，究竟有哪些公司將勝出？不僅醫藥界期待，更是許多難治之症病患希望之所繫。除了國際藥廠動態以外，國內安宏生醫等研發團隊，會交出哪些成績單？也值得密切注意。
