嵌合抗原受體Ｔ細胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell，簡稱CAR-T)是細胞治療的最新技術之一。2017年八月底，諾華藥廠的Kymriah(學名：tisagenlecleucel)取得美國食品藥物管理局(FDA)的上市許可，成為全球第一個上市的CAR-T藥物。由於治療效果突出，其他藥廠也爭相投入開發，目前全球已經有五百多項類似藥物的臨床試驗正在進行中。
「CAR-T」是「CAR」與「T」的組合。「CAR」為嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor)的縮寫，「Ｔ」則是指人體免疫系統的「Ｔ細胞」。根據研究，大多數腫瘤表達的抗原可以被Ｔ細胞受體識別。人體免疫系統中的Ｔ細胞，會辨識並攻擊外來或異常細胞。然而某些癌症會掩飾，並發出抑制Ｔ細胞活性的訊號，並降低功能性Ｔ細胞的數量，以避免被辨識出來，導致癌細胞在體內增生，而體內Ｔ細胞如果不足，即使癌細胞被辨認出來，也無法有效抵禦。
大藥廠競相購併
以色列免疫學家Zelig Eshhar在1993年製造出第一個CAR-T細胞，並成功將70%的黑色素瘤縮小或消失，證實 CAR-T用於治療癌症的潛力。之後包括Kite、Juno、Bluebird多家生技公司陸續成立，競相以CAR-T技術研發免疫抗癌藥物，並在2017年到2018年間，引發一波CAR-T生技公司購併潮，甚至創下天價購併紀錄。
例如，2017年七月，吉利德(Gilead)以119億美元買下Kite Pharma，取得旗下產品；2018年一月，賽爾基因(Celgene)以90億美元，購併Juno，而Celgene隨後也在2019年，以天價740億美元的價格賣給BMS，在2021年陸續推出兩個獲准上市的CAR-T產品。中國的南京傳奇醫藥，則在2017年以3.5億美元的授權金額，將其治療多發性骨髓瘤的產品，授權嬌生旗下的楊森藥廠，進行共同開發。
CAR-T的原理是，科學家透過生物工程，將能夠辨識癌細胞表面抗原的抗原受體與Ｔ細胞結合，並改善Ｔ細胞的內部訊號傳遞，優化Ｔ細胞活性訊號，組成具有高免疫強度的CAR-T分子人造蛋白，來活化人體的Ｔ細胞辨識癌細胞的能力，再透過體外培養，產生更多Ｔ細胞，以毒殺癌細胞。
由於其劃歸於細胞製劑的「活藥物」(living medicines)，多半被各國主管機關列為細胞與基因治療範疇管理。
藥效與銷售表現不負期待
CAR-T藥物也不負砸下重資押大注的大藥廠期待，取得上市許可後，就交出漂亮成績單。
根據臨床資料，CAR-T免疫療法，可將慢性白血病患者的五年存活率從30% 提升到89%。由於效果卓著，成功取得日、美、歐，以及台灣的保險給付，也成功帶動其銷售。
諾華的Kymriah 在2017年八月獲准上市後，吉利德(Gilead)在同年七月以高價119億美元買下Kite Pharma取得的CAR-T藥物Yescarta隨後在當年十月上市，也創下銷售佳績。以2021年為例，Kymriah年銷售金額為4.24億美元，較前一年成長近七成；Yescarta則超過六億，年成長超過三成。
根據估計，全球CAR-T市場年複合成長率高達40.54%，估計到2027年，其市場規模可達117億美元。
待開發市場仍大
目前已經上市的CAR-T免疫療法，都是針對呈現CD19表面抗原的淋巴癌和白血病等血液癌症。理論上，CAR分子就是將部分Ｔ細胞的受體與部分癌細胞的特異抗原單株抗體結合在一起，再引導Ｔ細胞去毒殺體內的癌細胞。如果用病人身上不同的抗原做標的物，且能避開讓Ｔ細胞誤殺的可能，就能開發出多種不同的CAR-T藥物，來治療不同癌症或因基因變異生成的疾病。
截至2022年二月，僅有六項針對血液腫瘤的 CAR-T 產品獲得美國 FDA 核可。其中四個產品的適應症是易復發且難治的淋巴瘤、急性白血病，另外二個產品則為多發性骨髓瘤。不過，上述藥物的適應症都是血液腫瘤，且多半是二線以後用藥，也就是在一線治療無效後，才能使用，條件有所限縮，且90%以上癌症都是固體腫瘤，未來仍有很大的開發空間。
現行的CAR-T療法仍有許多需要克服之處。首先，CAR-T治療是客製化的流程。醫生必須先透過細胞分離術(apheresis)，蒐集病患體內的單核細胞。之後，再將蒐集到的細胞送到實驗室，將其中的Ｔ淋巴球細胞分離出來，再將CAR混和基因轉殖到Ｔ細胞內，形成CAR-T細胞。在體外增生擴充到一定數量後，進行過濾後，才能將CAR-T細胞注射到病患體內治療。估計整個流程大約需要三週的時間。
諸多問題仍待克服 每個問題都是商機
但血液腫瘤病患，病況變化倏忽，即使只有三週，也可能錯失治療時間。另外，CAR-T藥物都是先取自病患的自體細胞，每個病患條件不同，不是每個病患都能成功製造出CAR-T細胞。若能採用健康捐贈者的細胞，並克服排斥的問題，將是一大福音。
由於無法大量生產，即使是技術領先的諾華藥廠，其分布在四大洲的七個藥廠，一年也只能供應五千人次的CAR-T藥物，與為數龐大的癌症病患人數相比，猶如九牛一毛。這也使CAR-T的藥價居高不下，每劑都要三十多萬美元，甚至更高，能使用的病患不是經濟條件不錯，就是享有健保或商業保險給付的病患。這也使其普及有一定困難。
此外，受限於技術，CAR細胞搭載的抗原有限，進入體內後，可能引起人體具有相同抗原表現的細胞的反應，以致注射CAR-T 細胞後，有可能引起病患體內的細胞因子風暴(Cytokine Release Syndrome，簡稱CRS)，也有可能引發免疫細胞的神經毒性，需要密切評估監測。
除了上述問題待解決外，許多生技公司也正積極尋求CAR-T用於固態癌症的治療方式，也希望能夠找出可快速，且大量製造的異體細胞，進行「現貨型治療」(off-the-shelf)。若有公司能找到上述問題中的任一個解方，將可造福無數病患。
目前台灣也已經有生技公司投入這個領域。由知名CAR-T領域科學家吳瓊媛博士創辦的新創公司先驅生技，已透過其開發的技術平台，希望開發出可大量製造CAR-T，且能用於異體移植，又能跨入實體腫瘤治療新一代Super CAR-T藥物。我們留待下期介紹。
